重見光明！干細胞為治愈視網膜變性疾病提供了希望

色素性視網膜炎(RP)是最常見的遺傳性致盲眼病，世界范圍內患病率為1/7000~1/3000，在我國約為1/3784。對于大多數視網膜變性疾病，例如干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)、Stargardt病、RP和某些其他類型的遺傳性視網膜營養不良，依然沒有有效的治療方法。

在相關治療策略中，細胞介導療法炙手可熱。干細胞修復后的健康功能性細胞可以替換掉功能受損的視網膜細胞。第二種方案是細胞保存，移植細胞產生的細胞因子能對現有的光感受器起到較強保護作用。

兩種方法均有效，與大腦聯系傳信的內層視網膜細胞在視覺退化病變中依然會保持大部分功能。

在各種器官的細胞替代療法中，視網膜干細胞療法理論上是最現實的療法，這是由于其不復雜的神經解剖學、眼睛的免疫特權狀態以及易于進入內眼進行操作和成像。

干細胞介導的視網膜修復的主要候選物是視網膜祖細胞(RPC)、干細胞衍生的光感受器/光感受器前體(PR/ PRP)和RPE細胞。

RD是一組會導致完全失明的進行性疾病。最常見的RDs包括年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病、Stargardt病和色素性視網膜炎(RP)，其中AMD是最流行的眼病之一，預計到2040年將影響2.88億人。

干性AMD是最常見的AMD類型，發生在80-90%的人身上，它始于BM內層和RPE基底膜之間的黃斑區下面的小無定形細胞外沉積物的沉積。隨著時間的推移，沉積物隨著尺寸的增加而增加，并且所產生的炎癥導致RPE和光感受器的退化，最終導致中心視力的惡化。該疾病的更晚期表現為地理萎縮(GA)，具有界限分明的RPE區域和光感受器喪失。

盡管各種RD疾病的病理進展不同，但RPE和/或PR功能障礙是RD最常見的發病機制。

多能干細胞具有通過分裂自我更新的能力，并發育成早期胚胎的三個初級生殖細胞層。

RPE和PRs的功能障礙和喪失是大多數RD的標志。沒有功能性視網膜色素上皮，大多數上覆的視網膜色素上皮細胞最終會死亡，導致嚴重的視力喪失。

目前視網膜再生策略的前沿是用來自多能干細胞的相似但健康的細胞替換丟失或受損的RPE和PRs。最近的臨床研究表明，RPE替代策略可以延緩疾病進展，甚至恢復失去的視力。

干細胞衍生的營養因子和外泌體是治療視網膜變性疾病的兩種微創無細胞方法。

外泌體是具有雙層磷脂膜層的微泡，在細胞間通訊中起重要作用，通過外吞和內吞機制將蛋白質和RNA從一個細胞運輸到另一個細胞。

幾乎所有類型的細胞都產生外泌體。它們易于分離、培養和儲存，并且沒有免疫排斥、增殖和惡性轉化的風險。

當將從MSCs分離的外來體玻璃體內給藥到退化的眼睛中時，減少了炎癥反應，限制了損傷的發展，并改善了視覺功能。營養因子是內源性分泌的蛋白質因子，具有控制細胞過程如增殖、分化和再生的自分泌和/或旁分泌作用，以維持整體細胞穩態。

在幾項研究中，營養因子單獨或聯合使用，試圖防止視網膜光感受器的喪失。要進一步的研究來觀察基于生長因子和外泌體治療的長期益處，并闡明它們作用于視網膜細胞的機制。

正在進行的臨床試驗的初步數據已經證明了細胞替代療法的安全性和有效性。然而，對于用于準備移植組織的細胞選擇和生物材料的性質，還需要更多的研究。

目前有多個正在進行的RPE臨床試驗，但PR移植仍處于起步階段。共培養的RPE-PR移植物對于帶來更深刻的視力改善是理想的，特別是對于晚期RD疾病的治療。

視網膜的3D生物打印和編輯缺陷基因的CRISPR技術是正在進行的更高水平的治療選擇。

從具有正常核型和基因表達且沒有任何遺傳不一致的低代cGMP級多能干細胞中獲得視網膜組織應該是最優先的，大多數正在進行的研究和臨床試驗都使用同種異體細胞。免疫抑制方案應標準化，以避免相關的系統性不良事件。從患者獲得的RPE是避免免疫排斥的另一種選擇。

克服免疫排斥的可能性和與可生物降解支架的副產物相關的免疫學問題是其他主要問題，根據視網膜環境選擇合適的支架材料非常重要。

當使用RPC時，移植物或細胞懸液中殘留未分化的細胞是另一個威脅。為了避免這個問題，末端分化的細胞是更理想的，應該選用低傳代的hPSC-RPE用于移植，因為在延長的傳代過程中有遺傳改變的機會。

視網膜脫離是移植手術后的一個潛在問題，適當的手術設備和技術肯定有助于視網膜的恢復，并將機械損傷降至最低。