神經(jīng)干細(xì)胞來源及移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床應(yīng)用

神經(jīng)干細(xì)胞的起源：Reynolds等于1992年首次從小鼠紋狀體分離出能在體外不斷分裂增殖并具有多向分化能力的細(xì)胞群，第一次提出了神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的概念。

1997年，NSCs首次被定義為一類能夠自我更新并具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞能力的細(xì)胞。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)干細(xì)胞的主要分布場所，能夠作為NSCs的直接來源，而近幾年發(fā)展起來的轉(zhuǎn)分化技術(shù)使神經(jīng)干細(xì)胞的來源迅速擴(kuò)展，獲取途徑更為廣泛。

神經(jīng)干細(xì)胞能在體外大量增殖、自我更新及多向分化，分離得到的少量NSCs通過增殖能達(dá)到一定治療濃度和標(biāo)準(zhǔn)，移植后在體內(nèi)微環(huán)境的影響下，可分化為相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞，使受損神經(jīng)的功能得到修復(fù)。

神經(jīng)干細(xì)胞的提出，打破了神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元不能再生的觀念，為神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的研究提供新的治療策略。神經(jīng)干細(xì)胞的研究已成為治療神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)損傷的熱點(diǎn)。移植入人體的NSCs可以向神經(jīng)病變部位遷移和聚集，促進(jìn)宿主神經(jīng)系統(tǒng)受損功能的恢復(fù)。

近幾年來，神經(jīng)干細(xì)胞的來源及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療研究也更加全面和深入。

神經(jīng)干細(xì)胞的來源

胚胎源神經(jīng)干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞（ESCs）具有產(chǎn)生三個(gè)胚層起源細(xì)胞的能力，體外培養(yǎng)可無限增殖并多向分化，為胚胎源NSCs的獲得提供了可能。

1981年，Evans等首次分離培養(yǎng)得到小鼠ESCs，此后ESCs分化為NSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞（NPs）的研究相繼報(bào)道。胚胎來源的NSCs可分為直接從胚胎、腦或脊髓分離獲得的NSCs和ESCs誘導(dǎo)分化得到的NSCs。

人胚NSCs來源十分有限，目前主要是從流產(chǎn)人胚組織中獲取，但一直受到爭議。

成體腦源性神經(jīng)干細(xì)胞

腦組織是NSCs的主要來源，胚胎腦和成體腦組織均能分離得到NSCs。從成體腦組織中獲取的NSCs能分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和樹突膠質(zhì)細(xì)胞。

研究結(jié)果表明，成體腦組織來源的NSCs具有強(qiáng)大的增殖能力，并具有分化 形成各種細(xì)胞的潛能，為細(xì)胞治療相關(guān)疾病開辟了廣闊的前景。

然而，從腦組織中獲取NSCs常受到倫理和技術(shù)的限制，胚胎腦組織獲取NSCs需要分離流產(chǎn)的人胚腦組織，來源及倫理都受到限制，而成體腦組織由于技術(shù)的限制，難以從自體或異體獲取，阻礙了NSCs的臨床應(yīng)用。因此，提高從人腦獲取NSCs的技能和開辟新的NSCs來源顯得更為重要。

成體脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞

NSCs研究表明，胚胎和成體的脊髓室管膜中均存在一定數(shù)量的NSCs，成年哺乳動(dòng)物脊髓中央管膜細(xì)胞即是NSCs。NSCs可從脊髓中直接分離得到。

骨髓源性神經(jīng)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來源廣泛，取材方便，由MSCs分化而來的NSCs能表達(dá)巢蛋白（Nestin），并進(jìn)一步分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞。MSCs分化得到的NSCs為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床治療提供了廣闊的前景。體外獲取的NSCs可快速增殖，并可長期保存。

脂肪源性神經(jīng)干細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)脂肪基質(zhì)細(xì)胞是存在于脂肪組織中的一種中胚層來源的成體干細(xì)胞，不僅可分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等中胚層來源的細(xì)胞，還能跨胚層分化，可橫向分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

神經(jīng)干細(xì)胞移植神經(jīng)系統(tǒng)疾病應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)疾病（CNS）受到損傷或退行性變后，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷和死亡導(dǎo)致了相應(yīng)的臨床癥狀。此時(shí)內(nèi)源性NSCs或前體細(xì)胞的修復(fù)作用非常有限，因?yàn)樵跀?shù)量有限的NSCs和腦內(nèi)非允許的微環(huán)境下，幾乎不能進(jìn)行有效的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的修復(fù)。

因此，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療有非常廣闊的前景。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，NSCs移植后在體內(nèi)可以存活和分化，并在神經(jīng)環(huán)路中發(fā)揮作用。

神經(jīng)干細(xì)胞移植在腦疾病中的作用

目前，神經(jīng)干細(xì)胞移植廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療研究，在腦疾病的治療研究中主要包括腦損傷性疾病，各種神經(jīng)退行性疾病、遺傳代謝性疾病等。

神經(jīng)干細(xì)胞療法主要包括直接的細(xì)胞替代治療，以及基因工程化神經(jīng)干細(xì)胞的治療。

顱腦外傷以及各種腦血管意外是腦損傷的主要原因，其共 同特點(diǎn)是局部神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的缺失，臨床表現(xiàn)為患者的運(yùn)動(dòng)、感覺以及認(rèn)知功能損害，目前尚無有效的方法促進(jìn)腦神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。神經(jīng)干細(xì)胞移植為改善腦損傷后遺癥帶來了希望。

張化明,楊海,馬江紅,等. 神經(jīng)干細(xì)胞移植并手術(shù)治療重型顱腦損傷的療效分析[J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(13):52-53. DOI:10.3969/j.issn.1673-5110.2013.13.028.

目的：探討神經(jīng)干細(xì)胞移植聯(lián)合手術(shù)治療重型顱腦損傷的臨床效果。

方法：將58例患者隨機(jī)分為治療組(神經(jīng)干細(xì)胞移植+外科手術(shù))和對照組(單純外科手術(shù)),比較2組患者治療前和治療后6個(gè)月的功能獨(dú)立性測量評(píng)分(FIM)及格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)。

結(jié)果：2組治療后6個(gè)月的FIM評(píng)分均有不同程度的提高,而治療組與對照組相比,提高更為明顯,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組格拉斯哥預(yù)后評(píng)分結(jié)果顯著好于對照組(P＜0.05)。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞移植聯(lián)合手術(shù)治療重型顱腦損傷可明顯提高臨床療效,改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

神經(jīng)干細(xì)胞移植在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病中的作用

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、皮層錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，主要包括肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）和進(jìn)行性肌肉萎縮（SMA）。該病導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，表現(xiàn)為肌萎縮及肌無力，嚴(yán)重者可致死亡，目前尚無對MND的有效治療方法。

NSCs治療MND的潛能依賴于其轉(zhuǎn)入宿主體內(nèi)后的生存、分化和遷移能力，最終引起緩慢的功能改善。

2021年6月，美國西達(dá)賽奈醫(yī)療中心的一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)獲得加利福尼亞再生醫(yī)學(xué)研究所 (CIRM)撥款1199萬美元，旨在確定使用基因工程干細(xì)胞治療ALS的可行性。

神經(jīng)干細(xì)胞移植在帕金森疾病中的作用

帕金森病(PD)是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的丟失造成紋狀體多巴胺遞質(zhì)分泌不足而形成的神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)干細(xì)胞移植不但可以補(bǔ)充丟失的多巴胺能神經(jīng)元，而且分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子可以抑制多巴胺能神經(jīng)元的丟失，長期有效地改善患者的癥狀。

通過基因工程將神經(jīng)營養(yǎng)素基因， 如神經(jīng)生長因子(NGF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GONE)等轉(zhuǎn)入神經(jīng)干細(xì)胞，使NSCs分泌功能增加，然后把NSCs移植到腦內(nèi)，不但可以促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺遞質(zhì)，而且可以為殘留的正常多巴胺能神經(jīng)元提供更多的神經(jīng)保護(hù)。

2021年6月8日，拜耳公司（Bayer）宣布，旗下BlueRock Therapeutics公司在1期臨床試驗(yàn)中，成功地將多能干細(xì)胞生成的多巴胺能神經(jīng)元DA01首次移植給一名帕金森病患者。2021年7月19日，BlueRock公司的DA01項(xiàng)目獲得美國FDA的快速通道資格認(rèn)定。

神經(jīng)干細(xì)胞移植在脊髓損傷中的作用

脊髓損傷使局部神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞缺失，神經(jīng)元軸突脫髓鞘，破壞了上行或下行的神經(jīng)傳導(dǎo)通路。脊髓損傷使損傷部位以F的感覺、運(yùn)動(dòng)以及自主調(diào)節(jié)功能受損。

由于NSCs具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，利用神經(jīng)干細(xì)胞移植對脊髓損傷部位進(jìn)行細(xì)胞替代和轉(zhuǎn)基因治療是目前脊髓損傷治療研究的熱點(diǎn)。

張輝,婁永利,閔有會(huì),等. 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)）,2013,15(7):146. DOI:10.3969/j.issn.1007-614x.2013.07.140.

目的：探討神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床效果。

方法：對18例患者采用神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷,對所有患者的手術(shù)前、手術(shù)后神經(jīng)功能的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。

結(jié)果：手術(shù)后,共有9例A級(jí)AIS患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃級(jí),2例轉(zhuǎn)化為B級(jí).3例B級(jí)AIS患者轉(zhuǎn)化為C級(jí),1例B級(jí)AIS患者沒有變化.2例C級(jí)AIS患者全部轉(zhuǎn)化為D級(jí).1例D級(jí)患者沒有變化.手術(shù)1個(gè)月后患者的ASIA評(píng)分平均為53.21分,手術(shù)后2個(gè)月后患者的ASIA評(píng)分平均為61.28分,手術(shù)后3個(gè)月后患者的ASIA評(píng)分平均為71.17分.手術(shù)后與手術(shù)前的ASIA評(píng)分比較具有明顯差異(P＜0.05)。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞移植能夠明顯改變患者的感覺、運(yùn)動(dòng)、排汗等功能,使患者的神經(jīng)功能得到明顯的改善。

綜述及未來展望

神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)研究，如腦損傷、帕金森、脊髓損傷等疾病的研究成果為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)和疾病的細(xì)胞替代治療帶來了希望，很多學(xué)者已經(jīng)將神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究轉(zhuǎn)向干細(xì)胞的治療。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病在實(shí)驗(yàn)階段取得了很大的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)很多有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但真正用于臨床還需付出更大的努力。今后，需有效把握神經(jīng)干細(xì)胞的來源，通過更多的研究成果建立標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范其來源，規(guī)范NSCs植入方法、治療時(shí)間、療效評(píng)價(jià)、移植部位選擇等一系列與治療密切相關(guān)的問題。

我們將為神經(jīng)干細(xì)胞移植治療疾病付出更多的努力，以便盡早解除神經(jīng)系統(tǒng)疾病長期給人們帶來的痛苦。

【來源：中國網(wǎng)醫(yī)療頻道】

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